Thursday, September 20, 2018

Populer - Mutasi genetik dapat beertanggung jawab untuk mendorong pembentukan tumor

Populer - Mutasi geenetik dapat bertanggung jawab untuk mendorong pembentukan tumor - Sebuah penelitian baru menemukan bahwa mutasi genetik dalam bentuk kanker paru-paru sel non-kecil (NSCLC) dapat mendorong pembentukan tumor dengan mengaburkan persepsi sel-sel dari sinyal pertumbuhan kunci.

Penelitian, yang dilakukan di Universitas California, memiliki implikasi penting untuk memahami dan akhirnya menargetkan mekanisme yang rusak yang mendasari banyak kanker pada manusia.

Sel sehat bergantung pada jalur penyampaian pertumbuhan Ras / Erk pusat (juga dikenal sebagai jalur Ras / MAPK) untuk menafsirkan isyarat eksternal tentang bagaimana dan kapan untuk tumbuh, membagi, dan bermigrasi, tetapi cacat dalam bagaimana pesan-pesan ini dikomunikasikan dapat menyebabkan sel-sel untuk tumbuh di luar kendali dan agresif menyerang bagian lain dari tubuh. Mutasi semacam ini ditemukan pada sebagian besar kanker pada manusia, membuat pengobatan untuk Ras / Erk merusak 'cawan suci' penelitian kanker.

Optogenetika, di mana protein peka cahaya direkayasa secara genetis ke dalam sel untuk membuat mereka merespon terhadap pulsa cahaya, telah menjadi teknik laboratorium transformatif dalam ilmu saraf. Hal ini memungkinkan para peneliti untuk mengontrol dan mempelajari pola aktivitas listrik dalam jaringan neuron dengan presisi yang sangat baik. Dengan menggunakan pendekatan yang sama untuk mengeksplorasi pola komunikasi kimia dalam sel-sel individual, penelitian baru telah mengungkapkan bahwa beberapa mutasi Ras / Erk dapat memicu kanker dengan mengubah waktu, bukan intensitas sinyal pertumbuhan seluler. Studi baru ini juga menunjukkan bahwa pengaburan waktu sinyal ini dapat menjelaskan mengapa beberapa obat yang ditargetkan dirancang untuk mematikan sinyal Ras / Erk yang cacat dapat secara paradoks mengaktifkan jalur, alih-alih berpotensi meningkatkan risiko pembentukan tumor baru.

"Teknik baru ini seperti alat diagnostik yang kita kaitkan ke sel yang sakit, yang memungkinkan kita merangsang dan menginterogasi sel dengan banyak rangsangan berbasis cahaya untuk melihat bagaimana responnya," kata Wendell Lim, penulis senior studi ini.

Jalur Ras / Erk adalah kompleks, tetapi pada intinya adalah riam empat protein - Ras, Raf, Mek, dan Erk - yang mengaktifkan satu sama lain seperti rantai domino jatuh dalam menanggapi sinyal pertumbuhan dari luar sel. Ras duduk di membran sel dan menerima sinyal yang masuk, kemudian meneruskannya ke Raf dan Mek, yang memproses dan memperkuatnya, sampai akhirnya, Erk (juga disebut MAP Kinase atau MAPK) mentransmisikan sinyal ke inti sel, di mana ia dapat mengaktifkan program genetik yang sesuai.

Untuk melacak respons sel terhadap pola aktivasi Ras yang berbeda, para peneliti merekayasa sistem OptoSOS menjadi beberapa jalur sel sehat dan kanker dan menempatkan berbagai kelompok sel-sel ini ke dalam susunan sumur kecil di piring laboratorium. Dengan menyinari piringan ini dengan perangkat yang dirancang khusus - dijuluki optoPlate - tim mampu dengan cepat menstimulasi ratusan kelompok eksperimen sel yang berbeda dengan berbagai pola uji, dan secara bersamaan membacakan tanggapan mereka di bawah mikroskop.

Teknik-teknik ini mengungkapkan bahwa sel-sel sehat merespon secara selektif terhadap sinyal pertumbuhan yang tahan lama sementara mengabaikan sinyal yang berkedip-kedip dan mati - mungkin menganggap mereka sebagai 'kebisingan' yang tidak relevan. Sebaliknya, para peneliti menemukan bahwa kanker paru-paru non-sel kecil tertentu (NSCLC). ) Garis sel tampak salah menafsirkan sinyal bising intermiten ini sebagai kuat, sinyal berkelanjutan, memicu pertumbuhan berlebihan dan pembentukan tumor.

Ini salah membaca sinyal tampaknya terjadi karena jenis tertentu mutasi pada protein B-Raf merusak waktu sinyal pertumbuhan yang masuk, para peneliti menemukan, menyebabkan pulsa pendek aktivasi Ras bergema lebih lama dalam sel yang terkena - mirip dengan bagaimana Pedal 'menopang' pada piano menyebabkan nada-nada tertentu ditarik keluar dan kabur bersama-sama.

Ketika para peneliti mengaktifkan Ras dalam sel sehat dengan pulsa singkat stimulasi OptoSOS, Erk akan hidup dan mati lagi dengan hanya sekitar dua menit lag. Sebaliknya, pada sel mutan B-Raf, dibutuhkan aktivitas Erk 20 menit untuk menghilang setelah stimulasi OptoSOS, dan percobaan lebih lanjut menunjukkan bahwa ini menghasilkan aktivasi program genetik hilir yang terkait dengan pertumbuhan sel dan proliferasi.

Para peneliti juga menunjukkan bahwa beberapa obat kanker yang ditargetkan yang dimaksudkan untuk mematikan komponen yang terlalu aktif dari jalur pensinyalan Ras / Erk dapat mengaburkan kesetiaan memberi sinyal seperti yang dilakukan mutasi B-Raf. Secara khusus, mereka menemukan bahwa vemurafenib dan SB590885 - bagian dari kelas obat yang disebut paradoks mengaktifkan inhibitor B-Raf - secara signifikan memperlambat berapa lama waktu yang dibutuhkan aktivitas Ras / Erk untuk mematikan stimulasi OptoSOS, yang dapat membantu peneliti memahami risiko yang diketahui dari obat ini. memicu pembentukan tumor baru pada pasien.

Temuan ini dipublikasikan di Journal of Science.